Un equipo de investigadores de Stanford Medicine ha dado a conocer un avance que podría remodelar el futuro tratamiento de la artrosis, una enfermedad degenerativa de las articulaciones que afecta a millones de personas en todo el mundo. En un estudio publicado en Science, los científicos descubrieron que el bloqueo de una proteína relacionada con el envejecimiento restauraba el cartílago en ratones viejos y evitaba la aparición de artritis tras lesiones de rodilla. Las primeras pruebas de laboratorio con muestras de cartílago humano también mostraron signos de regeneración.


Un fármaco inyectable restauró el cartílago articular en ratones envejecidos y lesionados

Aunque los hallazgos siguen en fase experimental, los investigadores afirman que los resultados sugieren que futuras terapias podrían reducir o retrasar la necesidad de cirugía de sustitución articular.

En un comunicado difundido por Stanford Medicine, la doctora Helen Blau, catedrática de Microbiología e Inmunología, declaró: "Se trata de una nueva forma de regenerar tejido adulto, y es muy prometedora desde el punto de vista clínico para tratar la artritis debida al envejecimiento o a lesiones. Buscábamos células madre, pero está claro que no están implicadas. Es muy emocionante".

Blau, que dirige el Laboratorio Baxter de Biología de Células Madre y es catedrático de la Fundación Donald E. y Delia B. Baxter, y Nidhi Bhutani, doctora y profesora asociada de Cirugía Ortopédica, son los autores principales del estudio.

La artrosis afecta aproximadamente a uno de cada cinco adultos en Estados Unidos y genera decenas de miles de millones de dólares anuales en costes sanitarios directos. La posibilidad de un fármaco capaz de restaurar el cartílago representa un cambio importante respecto a los actuales enfoques de tratamiento basados en los síntomas.

Una proteína relacionada con el envejecimiento

El estudio se centró en una proteína conocida como 15-PGDH, descrita por los investigadores como una gerozima, o enzima asociada al deterioro de los tejidos relacionado con el envejecimiento. Los niveles de 15-PGDH aumentan con la edad. Esta proteína descompone la prostaglandina E2, una molécula que interviene en la reparación y regeneración de los tejidos.

"Curiosamente, la prostaglandina E2 se ha relacionado con la inflamación y el dolor", afirma Blau en el comunicado. "Pero esta investigación demuestra que, a niveles biológicos normales, pequeños aumentos de prostaglandina E2 pueden favorecer la regeneración".

Investigaciones anteriores del mismo equipo descubrieron que el bloqueo de la 15-PGDH mejoraba la fuerza muscular en ratones de edad avanzada. En el último estudio, los científicos investigaron si el mismo enfoque podría influir en la salud del cartílago. El cartílago, sobre todo el cartílago hialino liso que recubre las articulaciones, tiene una capacidad muy limitada para regenerarse una vez dañado. La artrosis se desarrolla cuando el cartílago se deteriora debido a la edad, las lesiones o el estrés mecánico, lo que provoca inflamación, hinchazón y dolor crónico. En la actualidad, los tratamientos se centran en controlar los síntomas o sustituir quirúrgicamente las articulaciones dañadas. Ningún fármaco aprobado puede revertir la pérdida de cartílago.

En los nuevos experimentos, se inyectó a ratones viejos un inhibidor de molécula pequeña de la 15-PGDH. Algunos animales recibieron inyecciones sistémicas, mientras que otros fueron tratados directamente en la articulación de la rodilla. En ambos casos, los investigadores observaron un engrosamiento del cartílago que previamente se había vuelto fino y degradado con la edad. Pruebas adicionales confirmaron que el tejido regenerado se parecía más al cartílago hialino funcional que al fibrocartílago, que es mecánicamente más débil.

"La regeneración del cartílago hasta tal punto en ratones envejecidos nos tomó por sorpresa", dijo Nidhi Bhutani en el comunicado de Stanford. "El efecto fue notable".

Prevención de la artritis tras una lesión

Los investigadores también probaron el fármaco en ratones con lesiones de rodilla parecidas a roturas del ligamento cruzado anterior (LCA), una lesión deportiva frecuente que aumenta significativamente el riesgo de artrosis a largo plazo. Los ratones tratados dos veces por semana con el inhibidor durante cuatro semanas tras la lesión tuvieron muchas menos probabilidades de desarrollar osteoartritis que los animales no tratados. Los ratones tratados también mostraron una mejora del movimiento y de la capacidad para soportar peso en la extremidad lesionada.

Curiosamente, el tratamiento pareció reprogramar las células cartilaginosas existentes, conocidas como condrocitos, en lugar de recurrir a células madre. Los análisis mostraron un cambio en la expresión génica hacia un perfil de cartílago más juvenil, incluida la reducción de la expresión de marcadores inflamatorios y genes que degradan el cartílago.

"El mecanismo es bastante sorprendente y realmente ha cambiado nuestra perspectiva sobre cómo puede producirse la regeneración de los tejidos", afirma Bhutani en el comunicado. "Está claro que un gran conjunto de células ya existentes en el cartílago cambia sus patrones de expresión génica".

Señales tempranas en tejidos humanos

Para explorar la posible relevancia para las personas, los investigadores de Stanford trataron muestras de cartílago obtenidas de pacientes sometidos a cirugía de sustitución de rodilla por osteoartritis. Tras una semana de exposición al inhibidor de la 15-PGDH, el tejido mostró menos células productoras de la enzima asociada al envejecimiento y signos moleculares tempranos compatibles con la regeneración del cartílago.

Un inhibidor oral de la 15-PGDH ya ha completado la fase 1 de pruebas de seguridad para la debilidad muscular asociada al envejecimiento, demostrando seguridad y actividad biológica en voluntarios sanos. Los investigadores esperan que ensayos similares acaben evaluando sus efectos en el cartílago articular. Blau añadió: "Los ensayos clínicos de fase 1 de un inhibidor de la 15-PGDH para la debilidad muscular han demostrado que es seguro y activo en voluntarios sanos. Esperamos que pronto se ponga en marcha un ensayo similar para probar su efecto en la regeneración del cartílago. Estamos muy ilusionados con este posible avance. Imagínese regenerar el cartílago existente y evitar la sustitución articular".

Sin embargo, los expertos advierten de que los resultados en ratones no siempre se trasladan a los humanos. Muchas terapias regenerativas se han mostrado prometedoras en modelos animales, pero han encontrado dificultades en su desarrollo clínico. Serán necesarios ensayos clínicos independientes para determinar si el método es seguro y eficaz en pacientes con osteoartritis. Por el momento, los hallazgos representan un paso inicial pero potencialmente significativo en la comprensión de cómo podría invertirse algún día la pérdida de cartílago relacionada con el envejecimiento.