Een team onderzoekers van Stanford Medicine heeft een doorbraak gemeld die de toekomstige behandeling van artrose, een degeneratieve gewrichtsaandoening waar miljoenen mensen wereldwijd aan lijden, een nieuwe vorm kan geven. In een studie gepubliceerd in Science ontdekten de wetenschappers dat het blokkeren van een eiwit dat gelinkt is aan veroudering het kraakbeen in oudere muizen herstelde en de ontwikkeling van artritis na knieletsel voorkwam. Vroege laboratoriumtests op menselijk kraakbeen toonden ook tekenen van regeneratie.


Injecteerbaar medicijn herstelde gewrichtskraakbeen bij oudere en gewonde muizen

Hoewel de bevindingen zich nog in een experimenteel stadium bevinden, zeggen de onderzoekers dat de resultaten suggereren dat toekomstige therapieën mogelijk de noodzaak voor een gewrichtsvervangende operatie kunnen verminderen of uitstellen.

In een verklaring van Stanford Medicine zei Helen Blau, PhD, professor in de microbiologie en immunologie: "Dit is een nieuwe manier om volwassen weefsel te regenereren en het heeft een aanzienlijke klinische belofte voor de behandeling van artritis als gevolg van veroudering of letsel. We zochten naar stamcellen, maar die zijn hier duidelijk niet bij betrokken. Het is heel spannend."

Blau, die het Baxter Laboratorium voor Stamcelbiologie leidt en het Donald E. en Delia B. Baxter Foundation professoraat heeft, en Nidhi Bhutani, PhD, universitair hoofddocent orthopedische chirurgie, zijn de hoofdauteurs van het onderzoek.

Artrose treft ongeveer één op de vijf volwassenen in de Verenigde Staten en genereert jaarlijks tientallen miljarden dollars aan directe kosten voor de gezondheidszorg. De mogelijkheid van een geneesmiddel dat kraakbeen kan herstellen, betekent een grote verschuiving ten opzichte van de huidige symptoombehandeling.

Gericht op een eiwit dat verband houdt met veroudering

Het onderzoek richtte zich op een eiwit dat bekend staat als 15-PGDH, door onderzoekers beschreven als een gerozyme, of een enzym dat geassocieerd wordt met verouderingsgerelateerde weefselafname. Het niveau van 15-PGDH neemt toe naarmate het lichaam ouder wordt. Het eiwit breekt prostaglandine E2 af, een molecuul dat betrokken is bij weefselherstel en regeneratie.

"Het is interessant dat prostaglandine E2 betrokken is bij ontstekingen en pijn," zei Blau in de verklaring. "Maar dit onderzoek laat zien dat, op normale biologische niveaus, kleine verhogingen van prostaglandine E2 regeneratie kunnen bevorderen."

Uit eerder onderzoek van hetzelfde team bleek dat het blokkeren van 15-PGDH de spierkracht in oudere muizen verbeterde. In de nieuwste studie onderzochten de wetenschappers of dezelfde aanpak de gezondheid van het kraakbeen kon beïnvloeden. Kraakbeen, met name het gladde hyaliene kraakbeen dat de gewrichten bekleedt, heeft een zeer beperkt vermogen om te regenereren als het eenmaal beschadigd is. Artrose ontstaat wanneer het kraakbeen verslechtert door ouderdom, letsel of mechanische belasting, wat leidt tot ontsteking, zwelling en chronische pijn. Momenteel richten behandelingen zich op het behandelen van symptomen of het operatief vervangen van beschadigde gewrichten. Er zijn geen goedgekeurde medicijnen die het verlies van kraakbeen kunnen omkeren.

In de nieuwe experimenten werden oudere muizen geïnjecteerd met een kleine molecule remmer van 15-PGDH. Sommige dieren kregen systemische injecties, terwijl anderen direct in het kniegewricht werden behandeld. In beide gevallen zagen onderzoekers verdikking van kraakbeen dat eerder dun was geworden en afbrak met de leeftijd. Aanvullende tests bevestigden dat het geregenereerde weefsel meer leek op functioneel hyalien kraakbeen dan op vezelkraakbeen, dat mechanisch zwakker is.

"Kraakbeenregeneratie in deze mate bij oude muizen verraste ons," zei Nidhi Bhutani in de verklaring van Stanford. "Het effect was opmerkelijk."

Artritis na letsel voorkomen

De onderzoekers testten het medicijn ook bij muizen met verwondingen aan de knie die lijken op scheuren van de voorste kruisband (ACL), een veel voorkomende sportblessure die het risico op artrose op de lange termijn aanzienlijk verhoogt. Muizen die gedurende vier weken na het letsel tweemaal per week met de remmer werden behandeld, hadden veel minder kans om artrose te ontwikkelen dan onbehandelde dieren. Behandelde muizen bleken ook beter te kunnen bewegen en gewicht te kunnen dragen in de gewonde ledemaat.

Interessant is dat de behandeling bestaande kraakbeencellen, bekend als chondrocyten, leek te herprogrammeren in plaats van te vertrouwen op stamcellen. Analyse toonde een verschuiving in genexpressie naar een jeugdiger kraakbeenprofiel, inclusief een verminderde expressie van ontstekingsmarkers en kraakbeenafbrekende genen.

"Het mechanisme is heel opvallend en heeft echt ons perspectief veranderd over hoe weefselregeneratie kan plaatsvinden," zei Bhutani in de verklaring. "Het is duidelijk dat een grote pool van reeds bestaande cellen in kraakbeen hun genexpressiepatronen verandert."

Vroege signalen in menselijk weefsel

Om de potentiële relevantie voor mensen te onderzoeken, behandelden de Stanford-onderzoekers kraakbeenmonsters van patiënten die een knievervangende operatie voor artrose ondergingen. Na een week blootstelling aan de 15-PGDH-remmer vertoonde het weefsel minder cellen die het verouderingsgeassocieerde enzym produceerden en vroege moleculaire tekenen die overeenkwamen met kraakbeenregeneratie.

Een orale 15-PGDH-remmer heeft al Fase 1 veiligheidstests voltooid voor leeftijdsgerelateerde spierzwakte, waarbij de veiligheid en biologische activiteit in gezonde vrijwilligers werd aangetoond. Onderzoekers hopen dat soortgelijke studies uiteindelijk de effecten op gewrichtskraakbeen zullen evalueren. Blau voegde eraan toe: "Fase 1 klinische studies met een 15-PGDH-remmer voor spierzwakte hebben aangetoond dat het veilig en actief is in gezonde vrijwilligers. We hopen dat we binnenkort een gelijkaardige studie kunnen starten om het effect op kraakbeenregeneratie te testen. We zijn erg enthousiast over deze potentiële doorbraak. Stel je voor dat je bestaand kraakbeen laat hergroeien en gewrichtsvervanging kunt vermijden."

Deskundigen waarschuwen echter dat resultaten bij muizen zich niet altijd vertalen naar mensen. Veel regeneratieve therapieën zijn veelbelovend gebleken in diermodellen, maar werden geconfronteerd met uitdagingen in de klinische ontwikkeling. Onafhankelijke klinische studies zullen nodig zijn om te bepalen of de aanpak veilig en effectief is bij patiënten met artrose. Op dit moment vormen de bevindingen een vroege, maar mogelijk belangrijke stap in het begrijpen hoe leeftijdsgerelateerd kraakbeenverlies op een dag ongedaan kan worden gemaakt.