Su nacimiento fue visto como una respuesta divina a sus plegarias, y juraron dedicarlo al servicio de Dios. De niño, sufrió una grave dolencia ocular que amenazaba su vista. Sus padres recurrieron de nuevo a la oración y prometieron que, si se curaba, lo enviarían a un convento durante un año. Tras su curación, cumplieron su promesa al ponerlo al cuidado de los frailes franciscanos de San Marco Argentano cuando tenía trece años.

Durante su estancia con los franciscanos, Francisco desarrolló un profundo amor por la soledad y la oración. Se abstuvo de comer carne y de otros lujos y llevó una vida de estricta penitencia incluso antes de ingresar formalmente en la orden. Tras pasar un año en el convento, regresó a casa, pero pronto buscó una mayor soledad. Con el consentimiento de sus padres, se retiró a vivir como ermitaño cerca de Paola, en una cueva junto al mar. Este período duró unos seis años, durante los cuales se dedicó a la oración.

Alrededor de los veinte años, Francisco atrajo a seguidores que se inspiraron en su santo estilo de vida. Construyeron pequeñas ermitas y una capilla donde rezar juntos. En 1436, este grupo marcó el inicio de lo que se conocería como los Ermitaños de San Francisco. Con el tiempo, su número creció significativamente debido a la reputación de santidad y milagros de Francisco. En 1470, el Papa Sixto IV reconoció formalmente su comunidad.

A pesar de su deseo de soledad, Francisco fue llamado a menudo para servir a los demás. Sus interacciones más notables incluyeron el asesoramiento a los reyes; en particular, el rey Luis XI de Francia lo buscó durante su enfermedad. Sus consejos ayudaron a restablecer la paz entre las facciones enfrentadas de Francia mediante matrimonios estratégicos.

En sus últimos años, Francisco siguió viviendo humildemente a pesar de ser venerado por muchos. Pasó sus últimos meses en soledad preparándose para la muerte en Plessis-lez-Tours, Francia. El 2 de abril de 1507 -Viernes Santo- falleció a los noventa y un años, después de recibir la Sagrada Comunión.

San Francisco de Paula fue canonizado por el Papa León X el 1 de mayo de 1519. Se le recuerda como patrón de los barqueros y marineros.