Dem Beispiel seines engen Freundes Basilius folgend, verließ Gregor eine vielversprechende Lehrtätigkeit, um sich dem Kloster- und Priesterleben zuzuwenden.

Im Jahr 375 wurde er zum Bischof von Konstantinopel gewählt - einer Stadt, die mehr als vierzig Jahre lang von den Arianern beherrscht worden war. Bei seiner Ankunft wurde Gregor von den Menschen schlecht aufgenommen, vor allem wegen seiner bescheidenen Erscheinung - er war bescheiden gekleidet und hatte eine Glatze. Doch seine kraftvollen Predigten über die Dreifaltigkeit brachten ihm schließlich die Bewunderung der Menschen ein und brachten ihm den verehrten Titel "Der Theologe" ein.

Er starb 390, und seine sterblichen Überreste ruhen heute im Petersdom in Rom.