Seguendo l'esempio del suo caro amico Basilio, Gregorio lasciò una promettente carriera di insegnante per abbracciare la vita monastica e sacerdotale.

Nel 375 fu eletto vescovo di Costantinopoli, una città che era stata dominata dagli ariani per più di quarant'anni. Al suo arrivo, Gregorio fu accolto male dal popolo, soprattutto a causa del suo aspetto umile: era vestito in modo modesto e calvo. Tuttavia, i suoi potenti sermoni sulla Trinità finirono per conquistare la loro ammirazione, facendogli guadagnare il titolo venerato di "Teologo".

Morì nel 390 e le sue spoglie riposano oggi nella Basilica di San Pietro a Roma.