Uma equipa de investigadores da Stanford Medicine anunciou um avanço que poderá reformular o futuro tratamento da osteoartrite, uma doença degenerativa das articulações que afecta milhões de pessoas em todo o mundo. Num estudo publicado na revista Science, os cientistas descobriram que o bloqueio de uma proteína ligada ao envelhecimento restaurava a cartilagem em ratos mais velhos e impedia o desenvolvimento de artrite após lesões no joelho. Os primeiros testes laboratoriais efectuados em amostras de cartilagem humana também revelaram sinais de regeneração.


O medicamento injetável restaurou a cartilagem articular em ratos idosos e lesionados

Embora as descobertas ainda se encontrem em fase experimental, os investigadores afirmam que os resultados sugerem que as futuras terapias podem potencialmente reduzir ou atrasar a necessidade de cirurgia de substituição das articulações.

Trata-se de uma nova forma de regenerar o tecido adulto, que é muito promissora do ponto de vista clínico para o tratamento da artrite causada pelo envelhecimento ou por lesões", declarou Helen Blau, doutorada em Medicina de Stanford, professora de microbiologia e imunologia. Estávamos à procura de células estaminais, mas estas não estão claramente envolvidas. É muito emocionante".

Blau, que dirige o Laboratório Baxter para a Biologia das Células Estaminais e detém o cargo de Professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter, e Nidhi Bhutani, doutorada, professora associada de cirurgia ortopédica, são os autores principais do estudo.

A osteoartrite afecta cerca de um em cada cinco adultos nos Estados Unidos e gera dezenas de milhares de milhões de dólares por ano em custos diretos de cuidados de saúde. A possibilidade de um medicamento capaz de restaurar a cartilagem representa uma grande mudança em relação às actuais abordagens de tratamento baseadas nos sintomas.

Visando uma proteína ligada ao envelhecimento

O estudo centrou-se numa proteína conhecida como 15-PGDH, descrita pelos investigadores como uma gerozima, ou seja, uma enzima associada ao declínio dos tecidos relacionado com o envelhecimento. Os níveis de 15-PGDH aumentam à medida que o corpo envelhece. Esta proteína decompõe a prostaglandina E2, uma molécula envolvida na reparação e regeneração dos tecidos.

"Curiosamente, a prostaglandina E2 tem sido implicada na inflamação e na dor", afirma Blau no comunicado. "Mas esta investigação mostra que, a níveis biológicos normais, pequenos aumentos da prostaglandina E2 podem promover a regeneração".

Uma investigação anterior da mesma equipa descobriu que o bloqueio da 15-PGDH melhorava a força muscular em ratos mais velhos. No estudo mais recente, os cientistas investigaram se a mesma abordagem poderia influenciar a saúde da cartilagem. A cartilagem, em particular a cartilagem hialina lisa que reveste as articulações, tem uma capacidade muito limitada de se regenerar depois de danificada. A osteoartrite desenvolve-se quando a cartilagem se deteriora devido à idade, a lesões ou a stress mecânico, provocando inflamação, inchaço e dor crónica. Atualmente, os tratamentos centram-se no controlo dos sintomas ou na substituição cirúrgica das articulações danificadas. Nenhum medicamento aprovado pode inverter a perda de cartilagem.

Nas novas experiências, os ratos mais velhos foram injectados com um inibidor de 15-PGDH de pequena molécula. Alguns animais receberam injecções sistémicas, enquanto outros foram tratados diretamente na articulação do joelho. Em ambos os casos, os investigadores observaram um espessamento da cartilagem que anteriormente se tinha tornado fina e se tinha degradado com a idade. Testes adicionais confirmaram que o tecido regenerado se assemelhava a cartilagem hialina funcional em vez de fibrocartilagem, que é mecanicamente mais fraca.

"A regeneração da cartilagem em ratinhos idosos apanhou-nos de surpresa", afirmou Nidhi Bhutani no comunicado de Stanford. "O efeito foi notável".

Prevenir a artrite após uma lesão

Os investigadores também testaram o fármaco em ratinhos com lesões no joelho semelhantes a lesões do ligamento cruzado anterior (LCA), uma lesão desportiva comum que aumenta significativamente o risco de osteoartrite a longo prazo. Os ratinhos tratados duas vezes por semana com o inibidor durante quatro semanas após a lesão tinham muito menos probabilidades de desenvolver osteoartrite do que os animais não tratados. Os ratinhos tratados demonstraram também uma melhoria dos movimentos e da capacidade de suportar o peso do membro lesionado.

Curiosamente, o tratamento pareceu reprogramar as células de cartilagem existentes, conhecidas como condrócitos, em vez de depender de células estaminais. A análise mostrou uma mudança na expressão dos genes para um perfil de cartilagem mais jovem, incluindo a redução da expressão de marcadores inflamatórios e de genes que degradam a cartilagem.

"O mecanismo é bastante surpreendente e mudou realmente a nossa perspetiva sobre a forma como a regeneração dos tecidos pode ocorrer", afirmou Bhutani no comunicado. "É evidente que um grande conjunto de células já existentes na cartilagem está a alterar os seus padrões de expressão genética".

Sinais precoces em tecidos humanos

Para explorar a potencial relevância para as pessoas, os investigadores de Stanford trataram amostras de cartilagem obtidas de pacientes submetidos a cirurgia de substituição do joelho por osteoartrite. Após uma semana de exposição ao inibidor da 15-PGDH, o tecido mostrou menos células a produzir a enzima associada ao envelhecimento e sinais moleculares precoces consistentes com a regeneração da cartilagem.

Um inibidor oral da 15-PGDH já completou a Fase 1 dos testes de segurança para a fraqueza muscular relacionada com a idade, demonstrando segurança e atividade biológica em voluntários saudáveis. Os investigadores esperam que ensaios semelhantes venham a avaliar os seus efeitos na cartilagem das articulações. Blau acrescentou: "Os ensaios clínicos de fase 1 de um inibidor da 15-PGDH para a fraqueza muscular demonstraram que é seguro e ativo em voluntários saudáveis. Esperamos que seja lançado em breve um ensaio semelhante para testar o seu efeito na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com este potencial avanço. Imaginem como seria regenerar a cartilagem existente e evitar a substituição das articulações".

No entanto, os especialistas alertam para o facto de os resultados em ratos nem sempre se traduzirem em humanos. Muitas terapias regenerativas mostraram-se promissoras em modelos animais, mas enfrentaram desafios no desenvolvimento clínico. Serão necessários ensaios clínicos independentes para determinar se a abordagem é segura e eficaz em doentes com osteoartrite. Para já, os resultados representam um passo inicial, mas potencialmente significativo, na compreensão da forma como a perda de cartilagem relacionada com o envelhecimento poderá um dia ser invertida.