Ett forskarlag vid Stanford Medicine har rapporterat ett genombrott som kan komma att omforma den framtida behandlingen av artros, en degenerativ ledsjukdom som drabbar miljontals människor världen över. I en studie som publicerats i Science fann forskarna att blockering av ett protein som är kopplat till åldrande återställde brosket hos äldre möss och förhindrade artrit från att utvecklas efter knäskador. Tidiga laboratorietester på broskprover från människor visade också tecken på förnyelse.


Injicerbart läkemedel återställde ledbrosket hos åldrade och skadade möss

Även om resultaten fortfarande befinner sig på experimentstadiet, säger forskarna att resultaten tyder på att framtida behandlingar potentiellt skulle kunna minska eller fördröja behovet av ledprotesoperationer.

I ett uttalande från Stanford Medicine säger Helen Blau, PhD, professor i mikrobiologi och immunologi: "Detta är ett nytt sätt att regenerera vävnad hos vuxna, och det har ett betydande kliniskt löfte för behandling av artrit på grund av åldrande eller skada. Vi letade efter stamceller, men de är uppenbarligen inte inblandade. Det är mycket spännande."

Blau, som leder Baxter Laboratory for Stem Cell Biology och innehar Donald E. and Delia B. Baxter Foundation Professorship, och Nidhi Bhutani, PhD, biträdande professor i ortopedisk kirurgi, är studiens huvudförfattare.

Artros drabbar ungefär en av fem vuxna i USA och genererar årligen tiotals miljarder dollar i direkta sjukvårdskostnader. Möjligheten till ett läkemedel som kan återställa brosket innebär en stor förändring jämfört med dagens symtombaserade behandlingsmetoder.

Inriktning på ett protein som är kopplat till åldrande

Studien fokuserade på ett protein som kallas 15-PGDH, som av forskarna beskrivs som ett gerozym, eller ett enzym som är förknippat med åldersrelaterad vävnadsnedbrytning. Nivåerna av 15-PGDH ökar i takt med att kroppen åldras. Proteinet bryter ner prostaglandin E2, en molekyl som är involverad i vävnadsreparation och -regenerering.

"Intressant nog har prostaglandin E2 varit inblandat i inflammation och smärta", säger Blau i ett uttalande. "Men den här forskningen visar att små ökningar av prostaglandin E2 vid normala biologiska nivåer kan främja regenerering."

Tidigare forskning av samma team visade att blockering av 15-PGDH förbättrade muskelstyrkan hos äldre möss. I den senaste studien undersökte forskarna om samma tillvägagångssätt kunde påverka broskets hälsa. Brosk, i synnerhet det släta hyalina brosket i lederna, har en mycket begränsad förmåga att återbildas när det väl har skadats. Artros utvecklas när brosket försämras på grund av ålder, skada eller mekanisk stress, vilket leder till inflammation, svullnad och kronisk smärta. För närvarande fokuserar behandlingarna på att hantera symtomen eller att kirurgiskt ersätta skadade leder. Inga godkända läkemedel kan vända broskförlusten.

I de nya experimenten injicerades äldre möss med en småmolekylär hämmare av 15-PGDH. Vissa djur fick systemiska injektioner, medan andra behandlades direkt i knäleden. I båda fallen observerade forskarna en förtjockning av brosk som tidigare hade blivit tunt och nedbrutet med åldern. Ytterligare tester bekräftade att den regenererade vävnaden liknade funktionellt hyalinbrosk snarare än fibrobrosk, som är mekaniskt svagare.

"Att brosk regenereras i så stor utsträckning hos äldre möss överraskade oss", säger Nidhi Bhutani i ett uttalande från Stanford. "Effekten var anmärkningsvärd."

Förebyggande av artrit efter skada

Forskarna testade också läkemedlet på möss med knäskador som liknade främre korsbandsskador, en vanlig idrottsskada som avsevärt ökar den långsiktiga risken för artros. Möss som behandlades med inhibitorn två gånger i veckan under fyra veckor efter skadan löpte mycket mindre risk att utveckla artros än obehandlade djur. Behandlade möss uppvisade också förbättrad rörelse- och viktbärande förmåga i den skadade extremiteten.

Intressant nog verkade behandlingen omprogrammera befintliga broskceller, så kallade kondrocyter, i stället för att förlita sig på stamceller. Analyser visade att genuttrycket förändrades mot en mer ungdomlig broskprofil, bland annat genom minskat uttryck av inflammatoriska markörer och brosknedbrytande gener.

"Mekanismen är ganska slående och har verkligen förändrat vårt perspektiv på hur vävnadsregenerering kan gå till", säger Bhutani i ett uttalande. "Det är tydligt att en stor pool av redan existerande celler i brosket ändrar sina genuttrycksmönster."

Tidiga signaler i mänsklig vävnad

För att undersöka den potentiella relevansen för människor behandlade Stanfordforskarna broskprover från patienter som genomgått knäprotesoperation för artros. Efter en veckas exponering för 15-PGDH-hämmaren uppvisade vävnaden färre celler som producerade det åldersassocierade enzymet och tidiga molekylära tecken som överensstämde med broskregenerering.

En oral 15-PGDH-hämmare har redan genomgått säkerhetstestning i fas 1 för åldersrelaterad muskelsvaghet, och uppvisade säkerhet och biologisk aktivitet hos friska frivilliga försökspersoner. Forskarna hoppas att liknande studier så småningom ska utvärdera dess effekter på ledbrosket. Blau tillade: "Kliniska fas 1-studier av en 15-PGDH-hämmare mot muskelsvaghet har visat att den är säker och aktiv hos friska frivilliga. Vår förhoppning är att en liknande studie snart kommer att inledas för att testa dess effekt på broskregenerering. Vi är mycket entusiastiska över detta potentiella genombrott. Tänk att kunna återskapa befintligt brosk och slippa byta ut leder."

Experter varnar dock för att resultat från möss inte alltid kan överföras till människor. Många regenerativa terapier har visat sig lovande i djurmodeller men har stött på utmaningar i den kliniska utvecklingen. Det kommer att krävas oberoende kliniska prövningar för att avgöra om metoden är säker och effektiv för patienter med artros. För närvarande utgör resultaten ett tidigt men potentiellt betydelsefullt steg i förståelsen av hur åldersrelaterad broskförlust en dag kan vändas.