Ein Forscherteam der Stanford Medicine hat einen Durchbruch erzielt, der die künftige Behandlung von Osteoarthritis, einer degenerativen Gelenkerkrankung, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind, neu gestalten könnte. In einer in der Fachzeitschrift Science veröffentlichten Studie fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Blockierung eines mit der Alterung verbundenen Proteins den Knorpel älterer Mäuse wiederherstellt und die Entwicklung von Arthritis nach Knieverletzungen verhindert. Erste Labortests an menschlichen Knorpelproben zeigten ebenfalls Anzeichen für eine Regeneration.


Injizierbares Medikament stellt Gelenkknorpel in alten und verletzten Mäusen wieder her

Obwohl sich die Ergebnisse noch im Versuchsstadium befinden, sagen die Forscher, dass künftige Therapien möglicherweise die Notwendigkeit einer Gelenkersatzoperation verringern oder hinauszögern könnten.

In einer von Stanford Medicine herausgegebenen Erklärung sagte Dr. Helen Blau, Professorin für Mikrobiologie und Immunologie: "Dies ist eine neue Art der Regeneration von adultem Gewebe, die ein großes klinisches Potenzial für die Behandlung von alters- oder verletzungsbedingter Arthritis hat. Wir haben nach Stammzellen gesucht, aber die sind eindeutig nicht beteiligt. Das ist sehr aufregend."

Blau, der das Baxter-Labor für Stammzellbiologie leitet und die Donald E. and Delia B. Baxter Foundation Professur innehat, und Nidhi Bhutani, PhD, außerordentlicher Professor für orthopädische Chirurgie, sind die Hauptautoren der Studie.

Osteoarthritis betrifft etwa einen von fünf Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und verursacht jährlich direkte Gesundheitskosten in Höhe von mehreren Milliarden Dollar. Die Möglichkeit eines Medikaments, das in der Lage ist, den Knorpel wiederherzustellen, stellt eine bedeutende Abkehr von den derzeitigen symptomorientierten Behandlungsansätzen dar.

Ein mit der Alterung verbundenes Protein im Visier

Die Studie konzentrierte sich auf ein als 15-PGDH bekanntes Protein, das von den Forschern als Gerozym bezeichnet wird, d. h. als ein Enzym, das mit dem altersbedingten Gewebeschwund in Verbindung gebracht wird. Der Spiegel von 15-PGDH steigt mit zunehmendem Alter an. Das Protein baut Prostaglandin E2 ab, ein Molekül, das an der Reparatur und Regeneration von Gewebe beteiligt ist.

"Interessanterweise wurde Prostaglandin E2 mit Entzündungen und Schmerzen in Verbindung gebracht", so Blau in der Erklärung. "Aber diese Forschung zeigt, dass bei normalen biologischen Niveaus, kleine Erhöhungen von Prostaglandin E2 die Regeneration fördern können".

Frühere Untersuchungen desselben Teams ergaben, dass die Blockierung von 15-PGDH die Muskelkraft älterer Mäuse verbesserte. In der jüngsten Studie untersuchten die Wissenschaftler, ob der gleiche Ansatz die Gesundheit des Knorpels beeinflussen könnte. Knorpel, insbesondere der glatte hyaline Knorpel, der die Gelenke auskleidet, kann sich nach einer Schädigung nur sehr begrenzt regenerieren. Arthrose entsteht, wenn sich der Knorpel aufgrund von Alter, Verletzungen oder mechanischer Belastung abnutzt, was zu Entzündungen, Schwellungen und chronischen Schmerzen führt. Derzeit konzentrieren sich die Behandlungen auf die Behandlung der Symptome oder den chirurgischen Ersatz der geschädigten Gelenke. Keine zugelassenen Medikamente können den Knorpelverlust rückgängig machen.

In den neuen Experimenten wurde älteren Mäusen ein niedermolekularer Inhibitor von 15-PGDH injiziert. Einige Tiere erhielten systemische Injektionen, während andere direkt im Kniegelenk behandelt wurden. In beiden Fällen beobachteten die Forscher eine Verdickung des Knorpels, der zuvor dünn geworden war und sich mit dem Alter abgebaut hatte. Weitere Tests bestätigten, dass das regenerierte Gewebe eher funktionellem hyalinem Knorpel als dem mechanisch schwächeren Faserknorpel ähnelte.

"Die Knorpelregeneration in einem solchen Ausmaß bei gealterten Mäusen hat uns überrascht", so Nidhi Bhutani in der Erklärung von Stanford. "Der Effekt war bemerkenswert."

Vorbeugung von Arthritis nach Verletzungen

Die Forscher testeten das Medikament auch an Mäusen mit Knieverletzungen, die einem Riss des vorderen Kreuzbandes (ACL) ähneln, einer häufigen Sportverletzung, die das langfristige Risiko einer Arthrose deutlich erhöht. Bei Mäusen, die nach der Verletzung vier Wochen lang zweimal wöchentlich mit dem Hemmstoff behandelt wurden, war die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Arthrose deutlich geringer als bei unbehandelten Tieren. Die behandelten Mäuse zeigten auch eine verbesserte Bewegungs- und Belastungsfähigkeit der verletzten Gliedmaßen.

Interessanterweise schien die Behandlung die vorhandenen Knorpelzellen, die so genannten Chondrozyten, umzuprogrammieren, anstatt auf Stammzellen zurückzugreifen. Die Analyse zeigte eine Verschiebung der Genexpression in Richtung eines jugendlicheren Knorpelprofils, einschließlich einer verringerten Expression von Entzündungsmarkern und knorpelabbauenden Genen.

"Der Mechanismus ist ziemlich auffällig und hat unsere Sichtweise darüber, wie Geweberegeneration stattfinden kann, wirklich verändert", so Bhutani in der Erklärung. "Es ist klar, dass ein großer Pool bereits vorhandener Zellen im Knorpel ihre Genexpressionsmuster verändert."

Frühe Signale in menschlichem Gewebe

Um die mögliche Relevanz für Menschen zu untersuchen, behandelten die Stanford-Forscher Knorpelproben von Patienten, die sich wegen Arthrose einer Kniegelenkersatzoperation unterzogen. Nach einer einwöchigen Behandlung mit dem 15-PGDH-Hemmer wies das Gewebe weniger Zellen auf, die das mit der Alterung verbundene Enzym produzierten, sowie erste molekulare Anzeichen, die auf eine Knorpelregeneration hindeuten.

Ein oral verabreichter 15-PGDH-Hemmer hat bereits die Sicherheitstests der Phase 1 zur Behandlung von altersbedingter Muskelschwäche abgeschlossen und dabei seine Sicherheit und biologische Aktivität bei gesunden Freiwilligen unter Beweis gestellt. Die Forscher hoffen, dass in ähnlichen Studien auch die Auswirkungen auf den Gelenkknorpel untersucht werden können. Blau fügte hinzu: "Klinische Phase-1-Studien mit einem 15-PGDH-Inhibitor zur Behandlung von Muskelschwäche haben gezeigt, dass er bei gesunden Freiwilligen sicher und aktiv ist. Wir hoffen, dass bald eine ähnliche Studie gestartet wird, um seine Wirkung auf die Knorpelregeneration zu testen. Wir freuen uns sehr über diesen potenziellen Durchbruch. Stellen Sie sich vor, dass vorhandener Knorpel nachwächst und ein Gelenkersatz vermieden werden kann".

Experten weisen jedoch darauf hin, dass sich Ergebnisse bei Mäusen nicht immer auf den Menschen übertragen lassen. Viele regenerative Therapien haben sich in Tiermodellen als vielversprechend erwiesen, standen aber in der klinischen Entwicklung vor Problemen. Unabhängige klinische Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob der Ansatz bei Patienten mit Osteoarthritis sicher und wirksam ist. Vorerst stellen die Ergebnisse einen frühen, aber potenziell bedeutsamen Schritt dar, um zu verstehen, wie der altersbedingte Knorpelverlust eines Tages rückgängig gemacht werden könnte.