Un'équipe di ricercatori della Stanford Medicine ha fatto una scoperta che potrebbe rimodellare il futuro trattamento dell'osteoartrite, una malattia degenerativa delle articolazioni che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. In uno studio pubblicato su Science, gli scienziati hanno scoperto che il blocco di una proteina legata all'invecchiamento ripristinava la cartilagine nei topi anziani e impediva lo sviluppo dell'artrite in seguito a lesioni al ginocchio. Anche i primi test di laboratorio su campioni di cartilagine umana hanno mostrato segni di rigenerazione.


Un farmaco iniettabile ha ripristinato la cartilagine articolare in topi invecchiati e feriti

Pur rimanendo in fase sperimentale, i ricercatori affermano che i risultati suggeriscono che le future terapie potrebbero potenzialmente ridurre o ritardare la necessità di interventi di sostituzione delle articolazioni.

In una dichiarazione rilasciata dalla Stanford Medicine, Helen Blau, PhD, professore di microbiologia e immunologia, ha dichiarato: "Questo è un nuovo modo di rigenerare il tessuto adulto e ha una promessa clinica significativa per il trattamento dell'artrite dovuta all'invecchiamento o a lesioni. Stavamo cercando le cellule staminali, ma è chiaro che non sono coinvolte. È molto eccitante".

Blau, che dirige il Baxter Laboratory for Stem Cell Biology ed è titolare della Donald E. and Delia B. Baxter Foundation Professorship, e Nidhi Bhutani, PhD, professore associato di chirurgia ortopedica, sono gli autori senior dello studio.

L'osteoartrite colpisce circa un adulto su cinque negli Stati Uniti e genera ogni anno decine di miliardi di dollari di costi sanitari diretti. La possibilità di un farmaco in grado di ripristinare la cartilagine rappresenta un cambiamento importante rispetto agli attuali approcci terapeutici basati sui sintomi.

Un bersaglio per una proteina legata all'invecchiamento

Lo studio si è concentrato su una proteina nota come 15-PGDH, descritta dai ricercatori come un gerozima, ovvero un enzima associato al declino dei tessuti legato all'invecchiamento. I livelli di 15-PGDH aumentano con l'invecchiamento. La proteina scompone la prostaglandina E2, una molecola coinvolta nella riparazione e nella rigenerazione dei tessuti.

"È interessante notare che la prostaglandina E2 è stata implicata nell'infiammazione e nel dolore", ha dichiarato Blau. "Ma questa ricerca dimostra che, a livelli biologici normali, piccoli aumenti di prostaglandina E2 possono promuovere la rigenerazione".

Una ricerca precedente dello stesso team aveva scoperto che il blocco della 15-PGDH migliorava la forza muscolare nei topi anziani. Nell'ultimo studio, gli scienziati hanno esaminato se lo stesso approccio potesse influenzare la salute della cartilagine. La cartilagine, in particolare la cartilagine ialina liscia che riveste le articolazioni, ha una capacità molto limitata di rigenerarsi una volta danneggiata. L'osteoartrite si sviluppa quando la cartilagine si deteriora a causa dell'età, di lesioni o di sollecitazioni meccaniche, provocando infiammazione, gonfiore e dolore cronico. Attualmente i trattamenti si concentrano sulla gestione dei sintomi o sulla sostituzione chirurgica delle articolazioni danneggiate. Nessun farmaco approvato è in grado di invertire la perdita di cartilagine.

Nei nuovi esperimenti, ai topi anziani è stata iniettata una piccola molecola inibitrice della 15-PGDH. Alcuni animali hanno ricevuto iniezioni sistemiche, mentre altri sono stati trattati direttamente nell'articolazione del ginocchio. In entrambi i casi, i ricercatori hanno osservato un ispessimento della cartilagine che in precedenza era diventata sottile e degradata con l'età. Ulteriori test hanno confermato che il tessuto rigenerato assomigliava alla cartilagine ialina funzionale piuttosto che alla fibrocartilagine, che è meccanicamente più debole.

"La rigenerazione della cartilagine in tale misura nei topi anziani ci ha colto di sorpresa", ha dichiarato Nidhi Bhutani nel comunicato di Stanford. "L'effetto è stato notevole".

Prevenzione dell'artrite dopo una lesione

I ricercatori hanno anche testato il farmaco in topi con lesioni al ginocchio simili a strappi del legamento crociato anteriore (ACL), un comune infortunio sportivo che aumenta significativamente il rischio a lungo termine di osteoartrite. I topi trattati due volte a settimana con l'inibitore per quattro settimane dopo l'infortunio avevano molte meno probabilità di sviluppare l'osteoartrite rispetto agli animali non trattati. I topi trattati hanno anche dimostrato un miglioramento del movimento e della capacità di sostenere il peso nell'arto leso.

È interessante notare che il trattamento sembra riprogrammare le cellule cartilaginee esistenti, note come condrociti, anziché affidarsi alle cellule staminali. L'analisi ha mostrato uno spostamento dell'espressione genica verso un profilo cartilagineo più giovane, con una riduzione dell'espressione dei marcatori infiammatori e dei geni che degradano la cartilagine.

"Il meccanismo è piuttosto sorprendente e ha davvero spostato la nostra prospettiva su come può avvenire la rigenerazione dei tessuti", ha dichiarato Bhutani. "È chiaro che un ampio pool di cellule già esistenti nella cartilagine sta cambiando i propri modelli di espressione genica".

Segnali precoci nei tessuti umani

Per esplorare la potenziale rilevanza per le persone, i ricercatori di Stanford hanno trattato campioni di cartilagine ottenuti da pazienti sottoposti a un intervento di sostituzione del ginocchio per osteoartrite. Dopo una settimana di esposizione all'inibitore della 15-PGDH, il tessuto ha mostrato un minor numero di cellule che producevano l'enzima associato all'invecchiamento e i primi segnali molecolari coerenti con la rigenerazione della cartilagine.

Un inibitore orale della 15-PGDH ha già completato i test di sicurezza di Fase 1 per la debolezza muscolare legata all'età, dimostrando sicurezza e attività biologica in volontari sani. I ricercatori sperano che studi simili possano valutare gli effetti sulla cartilagine articolare. Blau ha aggiunto: "Gli studi clinici di fase 1 di un inibitore della 15-PGDH per la debolezza muscolare hanno dimostrato che è sicuro e attivo in volontari sani. Ci auguriamo che presto venga avviata una sperimentazione simile per testare il suo effetto sulla rigenerazione della cartilagine. Siamo molto entusiasti di questa potenziale svolta. Immaginate di far ricrescere la cartilagine esistente e di evitare la sostituzione dell'articolazione".

Tuttavia, gli esperti avvertono che i risultati ottenuti nei topi non sempre si traducono nell'uomo. Molte terapie rigenerative si sono dimostrate promettenti nei modelli animali, ma hanno dovuto affrontare sfide nello sviluppo clinico. Saranno necessari studi clinici indipendenti per determinare se l'approccio è sicuro ed efficace nei pazienti affetti da osteoartrite. Per ora, i risultati rappresentano un passo iniziale ma potenzialmente significativo per capire come la perdita di cartilagine legata all'invecchiamento potrebbe un giorno essere invertita.